QFA Dianas y receptores 2da parte

QFA Dianas y receptores 2da parte

By Lindaura Callejas

Los receptores

Los receptores según Delgado pueden ser: proteínas, lípidos, glucolípidos y glucolípidos. Los receptores pueden estar asociados a enzimas o canales iónicos.

​Los receptores y los fármacos ligandos se unen, para su explicación se emplea el modelo de ​adaptación inducida de Koshland que permite un cambio conformacional de receptor y fármaco. En esta unión aparecen los agonistas que se unen y producen el efecto, en cambio el antagonista se une produciendo una conformación no productiva, por lo que ho hay efecto.

Cuando antagonista se une en el sitio especifico se llama antagonista​ competitivo, pero si se une a un sitio próximo es antagonista alostérico o no competitivo.

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Multiple Choice

El modelo que explica la unión específica entre los fármacos exogenos y el receptor celular se llama:

• Modelo de Fischer

• Modelo de Tesla

• Modelo de Koshland

Receptores

También aparecen aca los agonistas parciales, cuando se unen pero su eficacia es baja.

La reacción de agonista, antagonista y agonistas parciales se explica por la teoría de Ariens​. De acuerdo a su formulación de equilibrio químico se tiene que: la actividad intrínseca alfa cuantifica el nivel de producción del complejo farmaco-receptor o F-R.

Los agonistas puros tienen un valor de alfa=1, los antagonistas alfa=0 y los parciales entre 0 y 1

El empleo de moduladores​ de la actividad de los receptores es complementario al de inhibidores enzimáticos.

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Un agonista parcial puede tener el siguiente valor de actividad intrínseca alfa:

• 0

• 0.4

• 0.7

• 1

Procesos mediados por R

Debido a las diferentes conformaciones y sustancias de membrana participantes, existen:

1. Asociado a canales iónicos

2. Asociado a proteína G

3. ​Asociado a enzima

4. Asociado a​ receptor intracelular

​Una sola molécula de fármaco puede inducir una cascada de reacciones bioquimicas

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Canales iónicos

Controlan por efecto alostérico el estado de canal abierto o cerrado, por lo tanto el flujo de iones a traves de la membrana celular,

A este tipo pertenecen:

• receptores​ nicotínicos del NT acetilcolina

• ​receptor 5-HT

• receptores de la serotonina

• ​receptores de aminoácidos neurotransmisores

​Todos tienen similitud estructural, son pentàmeros

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Los receptores nicotínicos del NT (neurotransmisor) acetilcolina son los siguientes:

• receptor 5-HT

• receptor de serotonina

• receptor de dopamina

• receptor de aminoácidos NT

Receptores con actividad enzimática

La unión del ligando con el dominio extracelular del receptor desencadena la activación de un sistema enzimatico que está en el dominio IC del receptor. Ejemplo: protein quinasa, guanil ciclasa, tirosil fosfatasas.

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Receptores unidos a Proteína G

Los receptores unidos a proteínas G, ​generan mensajeros secundarios responsables de la cadena de reacciones. Estas proteínas están formadas por unidades: alfa, beta y gamma. Una vez producida la reacción se forman los mensajeros AMP cíclico o trifosfato de inositol IP3. El AMP c activa las proteín quinasas. El IP3 vacía vesículas de CA +2 cuyo aumento a nivel LIC diversas reacciones como contracción de la musculatura lisa y otros.

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Los receptores unidos a proteína G, generan mensajeros secundarios para producir las reacciones esperadas:

• AMPc

• 5-HT

• IP3

• Catecoles

Receptores intracelulares

Los receptores intracelulares se encuentran en el núcleo celular, en ciertas partes de la cromatina, por lo tanto afectan la transcripción y el inicio de la traducción, por eso se les considera reguladores de la expresión génica. Un ejemplo son los PPAR o receptores de la actividad proliferativa de peroxisomas.

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Ejemplos de estos son: hormonas esteroideas, ​glucocorticoides, mineralocorticoides, Vitamina D, hormonas tiroideas e inductores del metabolismo.

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Un ejemplo de receptor intracelular

• Hormonas esteroideas

• Glucocorticoides

• Mineralocorticoides

• Vitamina D

Tipos de enlaces del receptor

El mecanismo de acción de los fármacos depende de la capacidad de ​formar enlaces selectivos con la diana biológica. En la interacción fármaco-diana, ambas estan solvatadas, favorecido por la entropía que tiene un mayor orden y para la desolvatación o por desorden para la desolvatación.

a. Enlace covalente f. Enlace de coordinación

b. Enlace iónico

c. ​Unión dipolar

d. Enlace por puente de hidrógeno​

e. ​Enlace por transferencia de carga

f. Enlace de VAn der Waals y enlace hidrófobo​

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Multiple Choice

Los enlaces que se observan entre receptor y fármaco son diversos, excepto uno, cuál?

• covalente

• coordinado

• iónico

• metálico

Conformación y actividad: uso de análogos rígidos

Los grupos funcionales​ dan lugar a interacciones estabilizantes. La orientación tridimensional de los grupos funcionales es fundamental para una correcta adaptación del receptor con el fármaco.

De este modo, es necesario conocer que existen diferencias​ entre los enantiómeros. Ejemplo: la R-isoprenalina es 800 veces mas potente broncodilatador que su enantiómero S, de igual manera ocurre con las catecolaminas: noradrenalina y adrenalina.

La hipotesis de explicación fue dada por ​Easson-Stedman, que indica que en la adaptación del centro estereogenico el receptor requiere al menos 3 puntos de interacción y solo uno de los enantiómeros cumple.

Enantiómero activo=​eutómero y el menos activo=distómero.

Multiple Choice

En la investigación de los fármacos, estos se pueden encontrar como enantiómeros, ambos, en los ejemplos de la literatura de Delgado, tienen la misma indicación farmacológica

• Falso

• verdadero