FMC - Cap 3

CAP 3 Farmacocinética y farmacodinámica: Dosificación racional y evolución en el tiempo de la acción del fármaco

​TERAPÉUTICA

• ​Lograr el efecto beneficioso deseado con efectos adversos mínimos

  • Farmacodinámica: Regula la concentración - efecto de la interacción

  • Farmacocinética: Regula la dosis - concentración

• Los procesos de: Absorción, Distribución y Eliminación: Farmacocinética

  • Determinarán cuan rápidamente y por cuanto tiempo actuara el fármaco en el órgano blanco

• Los procesos de Respuesta máxima y Sensibilidad: Farmacodinámica

  • Determinarán la magnitud del efecto en una concentración particular

Match

Conceptos

• Regula la concentración - efecto de la interacción

• Regula la dosis - concentración

• Absorción, Distribución y Eliminación

• Respuesta máxima y Sensibilidad

Farmacodinámica

Farmacocinética:

Farmacocinética: Los procesos

Farmacodinámica: Los procesos

• Farmacodinámica

• Farmacocinética:

• Farmacocinética: Los procesos

• Farmacodinámica: Los procesos

• La dosis estándar se basa en ensayos de:

• Voluntarios sanos

• Pacientes con la capacidad promedio de absorber, distribuir y eliminar

• Los parámetros que modifican a la farmacocinética son:

• Aclaramiento: capacidad del cuerpo para eliminar el fármaco

• Volumen de distribución: el espacio disponible en el cuerpo para contener el fármaco

​Farmacocinética

• Relaciona la cantidad del fármaco en el cuerpo y la concentración del fármaco en sangre o en plasma

• Fármacos con volúmenes de distribución muy elevados tiene concentraciones mucho más altas en el tejido extravascular que en el compartimiento vascular

• Fármacos que están por completo retenidos en el compartimiento vascular tendrían un volumen de distribución mínimo

​​Volumen de distribución

Multiple Select

​Farmacocinética: La dosis estándar se basa en ensayos de:

• Voluntarios sanos

• Pacientes con la capacidad promedio de absorber, distribuir y eliminar

• Volumen de distribución

• Predice la tasa de eliminación con relación a la concentración del fármaco

• La eliminación del fármaco del cuerpo puede ser en el: Riñón, pulmón, hígado

• Los dos principales sitios de eliminación son: los riñones y el hígado

• A nivel hepático la eliminación se da por:

  • Biotransformación del fármaco original a uno mas metabolitos

  • Excreción inalterado en la bilis

• Por lo general la eliminación no es saturable

• La tasa de eliminación del fármaco es directamente proporcional a la concentración

​​Aclaramiento

• ​El aclaramiento varía en dependencia de la concentra del fármaco que se alcance

• El aclaramiento no tiene ningún significado verdadero para fármacos con eliminación de

  capacidad limitada

• El AUC no debería ser usado para calcular el aclaramiento de estos fármacos

  • Fenitoina

  • Etanol

  • Aspirina

​Eliminación de capacidad limitada

Orden mixto

Saturable

Eliminación de Michaelis - Menten

Dropdown

Volumen de distribución:

Relaciona la ​

Select answer

del fármaco en el cuerpo y la ​ ​

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del fármaco en sangre o en plasma.

Fármacos con ​

Select answer

tiene ​

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en el tejido extravascular que en el compartimiento vascular

​ Fármacos que están por completo ​

Select answer

tendrían un volumen de distribución mínimo

• ​Son fármacos aclarados con facilidad por el órgano de eliminación

• Cualquier concentración mayor a la parte del mismo en la sangre que

  perfunden el órgano se elimina en su primer paso a través de el

• Son fármacos llamados de alta excreción

• El flujo sanguíneo hacia el órgano es el determinante principal de la

  entrega de los fármacos

• Ojo con la unión a proteína plasmáticas y la partición de células sanguíneas

​Eliminación dependiente del flujo

• ​Es el tiempo requerido para llevar a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación

• Indica el tiempo requerido para alcanzar el 50% del estado estable

  Ojo pilas pilas

• Los estados de enfermedad pueden afectar ambos parámetros farmacocinéticas primarios:

  • El volumen de distribución

  • El aclaramiento

  • Sin embargo, no se afecta tanto la semivida

• Regla general: deben transcurrir 4 semivida después de comenzar un régimen de dosificación del fármaco antes de que se vean los efectos completos

​Semivida / Vida Media

Multiple Select

​​Aclaramiento

• Predice la tasa de eliminación con relación a la concentración del fármaco

• La eliminación del fármaco del cuerpo puede ser en el: Riñón, pulmón, hígado

• Los dos principales sitios de eliminación son: los riñones y el hígado

Multiple Select

Aclaramiento

• A nivel hepático la eliminación se da por:

  Biotransformación del fármaco original a uno mas metabolitos

  Excreción inalterado en la bilis

• La tasa de eliminación del fármaco es directamente proporcional a la concentración

• La tasa de eliminación del fármaco no es directamente proporcional a la concentración

Dropdown

Eliminación dependiente del flujo

Cualquier ​

Select answer

a la parte del mismo en la sangre que

perfunden el órgano ​

Select answer

a través de el

Multiple Select

Semivida: Los estados de enfermedad pueden afectar ambos parámetros farmacocinéticas primarios: (cantidad de fármaco y eliminación)

• El volumen de distribución

• El aclaramiento

• Se afecta tanto la semivida

• No se afecta tanto la semivida

​Acumulación del fármaco

• Si el intervalo de dosificación es más corto que cuatro semividas:

• La acumulación es detectable

• ​Fracción del fármaco inalterada que alcanza la circulación sistémica después de la administración por cualquier vía

• Para una dosis iv (intravenosa) = la biodisponibilidad es igual a la unidad es decir 100%

• Para la VO (Vía oral) = la biodisponibilidad es ⬇ 100% por dos motivos:

  • Un grado incompleto de absorción en el intestino

  • La eliminación de primer paso por el hígado

​Biodisponibilidad

• Los fármacos muy hidrófilo = no puede atravesar la membrana lipídica de la célula

• Los fármacos muy lipófilo = no es lo bastante soluble para cruzar la capa acuosa adyacente a la célula

• Puede haber un transportador inverso asociado a la P-glucoproteína: esta bombea activamente al mismo desde fuera de las células a la luz de la pared intestinal:

  • El jugo de toronja

  • La vitamina c

  • Fármacos y ayuno

  • Nitrofurantoina y vitamina c

​Grado de absorción

• ​Luego de la absorción por la parte intestinal, la sangre portal entrega el fármaco al hígado antes de llegar a la circulación sistémica

• La gran mayoría de fármacos se metabolizan en el hígado

• El hígado puede excretarlo por la bilis

• Esto puede reducir la biodisponibilidad (este proceso se conoce como eliminación de primer paso)

  • Ceftriaxona

  • Fármacos de circulación entero hepática

​Eliminación de

primer paso

• Esta determinada por el sitio de administración y la formulación del fármaco

• Esto puede influir en la efectividad clínica de un fármaco

​​Tasa de absorción

• El aclaramiento sistémico no se afecta por la biodisponibilidad

• El aclaramiento puede afectar el grado de disponibilidad

• Los fármacos con altas tasas de eliminación mostrarán variaciones marcadas en la biodisponibilidad entre sujetos debido a las diferencia en la función hepática y el flujo sanguíneo

  • Esto explica la variación en concentraciones de fármacos a los paciente que se administran dosis iguales

​​Tasa de eliminación y efecto de primer paso

• ​Conveniencia: vía oral

• Maximizar concentración en un sito y minimizarla en otra: tópica

• Prolongar la duración de la absorción: transtermina

• Evitar el primer paso: sublingual, iv (intravenosa)

• La vía rectal ofrece el 50% de evitar el hígado

• La vía inhalatoria puede evitar el hígado pero no el primer paso porque el pulmón puede ser sito de perdida de primer paso por excreción y posible metabolismo

​Vías alternativas de administración y el efecto de primer paso

• ​Los cambios en los efecto de los fármacos a menudo se retrasan en relación con los cambios de la concentración plasmática

• Se puede reflejar el tiempo requerido para que el fármaco se dispone desde el plasma hasta el sitio de acción (es el caso de todos los fármacos)

• Los fármacos que se unen con fuerza a los receptores, es la semivida quien determina el retraso del efecto

• Puede haber retraso por la lenta rotación de una sustancia fisiológica que implicada en la expresión del efecto del fármaco

  • Tiopental = Agente anestésico

  • Digoxina = Agente antiarrítmico

  • Warfarina = Prevenir que se formen coágulos

​Efectos retardados

• ​Ciertos fármacos están más visiblemente relacionados con un acción acumulativa que a una rapidez reversible.

• Infusión constante vs la dosificación intermitente

• La toxicidad de los aminoglucosidos

• Quimioterapia (unión al ADN)

​Efectos acumulativos

• Concentración blanco: es aquella que producirá el efecto terapéutico deseado

• La concentración blanco también dependerá del objetivo terapéutico específico

• Digoxina: control de la fa 2ng/ml vs en icc 1ng/ml

​​Concentración blanco:

Enfoque para diseñar un régimen de dosificación racional

Dosis de mantenimiento

• Los fármacos se administran de tal modo que se mantiene un estado estable del fármaco en el cuerpo

• Se administra el fármaco que reemplaza lo eliminado desde la dosis precedente

• En el estado estable: la tasa de dosificación (tasa de entrada) debe igualar la tasa de eliminación (tasa de salida)

• La concentración en estado estable solo depende del aclaramiento

​Concentración blanco:

​​Enfoque para diseñar un régimen de dosificación racional

​Dosis de carga

• Cuando el tiempo para alcanzar el estado estable es apreciable y son fármacos con semividas largas

• Las dosis de cargas elevan con rapidez la concentración del mismo en el plasma a la concentración blanco

  • Fenitoina

  • Digoxina

  • Amiodarona

  • Levetiracetan

  • Vancomicina

  • Sulfato de magnesio

  • Heparina

  • Aspirina

  • Clopidogrel

  • Alteplasa

​Concentración blanco:

Enfoque para diseñar un régimen de dosificación racional

Variables farmacocinéticas:

• Absorción

• Aclaramiento

• Volumen de distribución

Variables farmacodinamias:

• Efecto máximo alcanzable en el tejido blanco

• Sensibilidad del tejido al fármaco

​Intervención de concentración blanco: Individualización de dosis

• ​La cantidad del fármaco que ingresa en el organismo depende:

  • Adherencia del paciente

  • La tasa de administración

  • El grado de transferencia del sito de administración a la sangre

  • La sobredosis y la subdosificación son aspectos del fracaso de adherencia

  • Si se cuenta con una adherencia adecuada y una baja concentración: las anormalidades de la absorción se pueden deber a una patología en el intestino délgado

​Variable farmacocinéticas: entrada

• ​El aclaramiento anormal se puede esperar cuando existe una alteración importante en la función del riñón, hígado o corazón

• El aclaramiento de creatinina es un indicador cuantitativo útil de la función renal

• La enfermedad hepática reduce el aclaramiento y prolonga la semivida de muchos fármacos

​Variables farmacocinéticas: Aclaramiento

• ​Es un equilibrio entre:

  • Unión tisular: ↓ la concentración plasmática y ↑ el volumen aparente

  • Unión a proteínas plasmáticas: ↑ la concentración plasmática y hace la volumen aparentemente más pequeño

• Los ancianos (↓ de la masa músculo esquelética):

• Los obesos (sobreestimado el volumen de distribución si es que se basa en el peso corporal y el fármaco no ingresa bien en los tejidos grados)

• Ojo con los terceros espacios: edema, ascitis, derrame pleural

  • Pueden ↑ el volumen de distribución

​Variables farmacocinéticas: Volumen de distribución

• Todas las respuestas farmacológicas deben tener un efecto máximo

• Un fármaco alcanzará un punto más allá del cual no se lograra ningún incremento adicional en la respuesta

• El reconocimiento del efecto máximo es útil para evitar incrementos ineficaces y con eso se evita la toxicidad

​Variables farmacodinámicas: efecto máximo

• ​La sensibilidad del órgano blanco a la concentración del fármaco

  refleja en la concentración requerida para producir 50% del efecto máximo

• Ojo porque no se puede dar digoxina y calcio-antagonistas

​Variables farmacodinámicas: sensibilidad