Seguridad en los ensayos clínicos

Seguridad en los ensayos clinicos

Contenido y actividades

Manejo de los aspectos de seguridad

Fases de los estudios

Análisis de seguridad de un producto
Documentación y Reportes

Objetivos

1- Identificar los factores intervinientes en la seguridad durante el desarrollo de un producto.
2- Comprender metodología de control y manejo de la misma.

3- Identificar y evaluar la responsabilidad de cada uno de los actores de la Investigación clínica

MANEJO DE LOS ASPECTOS DE SEGURIDAD

Estudiaremos aquellos aspectos que hacen a la seguridad o inocuidad del producto durante la investigación clínica.

Se espera que las medicinas sean seguras y efectivas. En este sentido, las empresas que desarrollan una droga, predicen una serie de acciones tendientes a garantizar durante todo el desarrollo de la droga el estudio de la toxicidad de la misma.

El desarrollo de la toxicidad de una droga se estudia durante todas las etapas del desarrollo.
Comienza con estudios en animales y continúa durante todas las etapas del desarrollo con estudios en seres humanos, aún durante la comercialización con la farmacovigilancia.

Analicemos las fases de los estudios.

Los estudios de toxicidad durante las primeras etapas comprenden los estudios pre-clínicos. Estos son estudios que comprenden:

 Estudios en cultivos celulares (actividad biológica)

 Estudios de mecanismo de acción

 Estudios de la farmacocinética en animales

 Estudios de toxicidad en animales, dentro de los cuales se encuentran la mutagénesis, carcinogénesis, estudio de toxicidad aguda y estudios de sub-toxicidad a largo plazo.

Si los estudios pre-clínicos determinan que la droga posee seguridad y eficacia,

comienzan los estudios en seres humanos. A continuación, analizaremos los estudios

en las distintas fases: I, II, III y IV.

Los Estudios de Fase I

Tienen como objetivo principal la determinación de aspectos de seguridad del producto relacionados con la dosis máxima tolerada. Se realizan generalmente en voluntarios sanos (salvo los estudios con drogas oncológicas o en niños).

En estos estudios, es la primera vez que el fármaco es dado a humanos.
Se obtiene el perfil farmacocinético en humanos

preguntando:

 ¿Qué le hizo el cuerpo al fármaco?

 ¿Cuál es el t1/2?

 ¿Sufre el fármaco de efecto de primer-paso (First-pass)?

 ¿Cuál es el perfil y lugar de absorción?

Se obtiene el perfil farmacodinámico en humanos:

 ¿Qué le hizo el fármaco al cuerpo?

 ¿Cuál es el mecanismo de acción?

 ¿Cuál es la mejor dosis y régimen de dosis?

 ¿Hay efectos de los alimentos?

 ¿Cuáles son los efectos secundarios o

adversos?

Determinan la evidencia preliminar de la efectividad

del fármaco en pacientes, la amplitud de dosis y

concentraciones para los estudios en Fase III y el

diseño para los estudios de Fase III basado en la

interpretación de los datos e información de

variabilidad en la relación PK/PD.

​Los Estudios de Fase II

​Los Estudios de Fase III

Otorgan datos e información concluyente para la

seguridad y eficacia del fármaco en un número alto

de pacientes y en grupos de población especiales.

Evalúan la eficacia y seguridad del fármaco.

Finalmente, si la droga presentó eficacia y seguridad, se presenta la información disponible para la aprobación del producto por parte de las Autoridades Regulatorias. Sin embargo, los estudios continúan aún después de aprobado el producto.

Se realizan después de la aprobación consisten en

estudios para determinar efectos secundarios

menos frecuentes, y estudios de

Farmacoeconomía y Farmacovigilancia.

Los Estudios de Fase IV

ANÁLISIS DE SEGURIDAD DE UN PRODUCTO

En BPC, el Patrocinador es el primer responsable de la evaluación de la seguridad durante el desarrollo de un producto y debe en forma rápida comunicar los resultados de su análisis a Investigadores, CEI y a Autoridades Regulatorias. El análisis del Patrocinador de la información de seguridad incluye:

 Expertos en al área de Farmacovigilancia de la empresa

 Plan de Recolección de Datos de seguridad

 Preparación de listado integral de datos de seguridad

 Plan de Manejo del Riesgo que debe comenzar en forma temprana durante el

desarrollo de un producto, nunca después que cuando se comienzan los estudios

en seres humanos.

El Patrocinador debe establecer procedimientos que aseguren cada cuanto se realizaran revisiones de todos los datos de seguridad obtenidos. Para llevar adelante este plan de manejo del riesgo debe establecer un equipo de manejo del riesgo multidisciplinario.

 Establecer un plan de toma de decisiones en caso de los hallazgos que se vayan

realizando

 Establecer un Comité de Seguridad de Datos o Data Safety Monitoring Borrad

(DSMB), en numerosos estudios se debe establecer el mismo.

IMPORTANCIA DE LOS DATOS DE SEGURIDAD EN EL MARCO DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

El concepto fundamental a comprender en este tema de seguridad, inocuidad o toxicidad de los productos experimentales es que dado que estamos estudiando drogas no aprobadas aún para la venta, no tenemos un “prospecto” que nos indique cuales son los efectos adversos, efectos colaterales o efectos secundarios que esas drogas producen. De hecho estamos con nuestra tarea generando la información que va a aparecer en el futuro en el prospecto.

Por eso, dado que aún no sabemos cuáles serán los efectos adversos de las drogas, en investigación experimental de productos no aprobados debemos recolectar la información de todo lo que le pasa al sujeto de investigación mientras está participando del ensayo, aunque no tenga absolutamente ninguna relación con el producto que estamos investigando.

¿Cuándo se define que un Evento Adverso o una Reacción Adversa Medicamentosa es serio?

La OMS y posteriormente, la ICH E2, define como criterios de seriedad a todos aquellos eventos adversos o reacciones adversas medicamentosas que causen:

 La muerte o amenaza de muerte al paciente

 Hospitalización, o que prolongue dicha hospitalización

 Teratogenia (anomalías congénitas)

 Discapacidad significativa o persistente

 Eventos médicamente importantes. Bajo este término se engloban aquelloseventos que a criterio del investigador puedan dañar alsujeto y/o requieran intervención médica o quirúrgica para evitar cualquiera de los estados anteriores.

Ejemplos de Eventos que son serios aunque no necesariamente causen la internación del sujeto son la reacción alérgica severa, el broncoespasmo severo, las convulsiones y las discrasias sanguíneas.

¿Seriedad de un evento y severidad de un evento son sinónimos?

Serio no es sinónimo de severo. Severo describe intensidad. Un evento puede ser serio y no ser severo y viceversa.
La seriedad, define la necesidad de reporte inmediato al patrocinador. No tiene que ver con el criterio médico de seriedad, sino que depende de que se cumpla, por ejemplo, que prolongue una internación aunque la situación en si no parezca médicamente seria.

En cambio la severidad (o también llamada intensidad) es una definición médica, no regulatoria, y está relacionada con la manera en que una situación patológica afecta las actividades de la vida cotidiana y qué necesidad de tratamiento requiere.

Clasificacion de las patologias segun su severidad:

 Grado 1 (Leve): Usualmente transitorio, no requiere tratamiento especial y no interfiere con las actividades diarias del sujeto.

 Grado 2 (Moderado): Produce un bajo nivel de inconveniente al sujeto y puede interferir con sus actividades diarias. Estos eventos usualmente mejoran con simples medidas terapéuticas.

 Grado 3 (Severo): Interrumpe las actividades diarias y requiere tratamiento farmacológico sistémico u otro tratamiento médico.

 Grado 4 (En peligro de muerte): Coloca al sujeto, a juicio del Investigador, en riesgo inmediato de muerte a raíz de esta reacción en la forma en que ocurrió.

Cabe aclarar que solo el Grado 4 de severidad, coincide con la definición regulatoria de seriedad.

​¿Que son las Reacciones Adversas Medicamentosas Inesperadas?

Cuando el producto está en investigación, hay muchas reacciones adversas y eventos adversos que nosotros no conocemos. Los Eventos Adversos conocidos hasta el momento y aquellos que guardan algún grado de relación, las reacciones adversas conocidas hasta el momento están descriptas para un producto de investigación en el Manual del Investigador o Brochure del Investigador (o Manual Del Producto en Invetigación en la norma Argentina). Una reacción adversa que no esté descripta en el Manual del Investigador (o en la base de datos seguridad que posee el patrocinador) para un producto de investigación pasa a ser una RAM Inesperada, no esperable. Entonces, es una reacción adversa cuya naturaleza o severidad no es consistente con la información aplicable al producto.

Aprobado: Para productos aprobados el prospecto es la fuente para saber si una RAM es inesperada.

No aprobado: Para productos en Investigación, una RAM es inesperada si no está descripta en el Manual del Investigador (o Brochure). Puede pasar que una RAM esté descripta pero el reporte agregue información significativa por ejemplo, un evento más específico o más severo que el descrito en el Manual del Investigador (o Brochure) debe ser considerado inesperado.

¿Cómo difunde el patrocinador los datos de seguridad?

Los informes de RAMSIs le llegarán a los investigadores, a los CEI y a las autoridades regulatorias

desde el patrocinador a través de los Formularios de reporte, los más conocidos son los

Formularios CIOMS (con el que se presentan las RAMSIs a las autoridades de todo

el mundo) y el Formulario Medwatch (muy parecido al anterior pero que sirve para

reportar a la FDA).

GESTIÓN, DOCUMENTACIÓN Y REPORTE DE LOS EVENTOS ADVERSOS POR EL SITIO DE INVESTIGACIÓN

¿Qué debe hacerse ante un evento adverso?

Todo evento adverso debe detectarse y deben tomarse las medidas adecuadas para el cuidado del sujeto.

¿Cómo se debe documentar el evento adverso?

 Descripción del evento en la Historia Clínica (HC). Para saber qué detalles debe incluir la descripción del EA deben revisar el protocolo y el FRC de cada estudio porque cada estudio puede pedir datos diferentes, pero en general le van a pedir:

• Si es no serio o serio

• La severidad

• Grado de relación imputado a la droga en estudio,

• La eventual relación con otras causas (como enfermedad de base)

• Fecha de inicio y terminación (a veces hora)

• Tratamientos instituidos para el evento,

• Conducta tomada con la medicación en estudio.

 Descripción de las medidas adoptadas para el cuidado del paciente.

 Es importante que todos los datos que se transcriben al formulario que nosotros llenamos, surjan de la descripción del evento en la Historia Clínica (HC).

 Concordancia con otros documentos, que no haya diferencias (por ejemplo: otras HC de otros servicios consultados por el paciente, interconsultas médicas, laboratorios de otros centros etc.).

Lectura complementaria (se encuentra al final de la unidad)


1- Disposicion ANMAT 6677/2010
2- ICH GCP
3- “Reporte de eventos adversos serios: confusión regulatoria?” en el FECICLA

Report II.
4- “Imputabilidad en Eventos Adversos que ocurren durante los

Ensayos Clínicos?” en el FECICLA Report V.

Realicemos una actividad sobre el contenido de la unidad.