A anemia falciforme afeta com mais frequência pessoas com ascendência afro-americana ou negra. Aproximadamente 8% das pessoas dessa ascendência nos Estados Unidos têm 1 cópia do gene da anemia falciforme (ou seja, elas têm o traço falciforme). Pessoas com traço falciforme não desenvolvem anemia falciforme, mas têm risco mais elevado de certas complicações, como sangue na urina. Aproximadamente 0,3% das pessoas com ascendência afro-americana ou negra nos Estados Unidos têm 2 cópias do gene. Essas pessoas desenvolvem a doença.

Na anemia falciforme, os glóbulos vermelhos contêm uma forma anômala de hemoglobina (a proteína transportadora do oxigênio). A forma alterada da hemoglobina é denominada hemoglobina S. Quando os glóbulos vermelhos contêm hemoglobina S, eles podem se deformar e assumir um formato de foice e ser menos flexíveis. Nem todos os glóbulos vermelhos assumem formato de foice. As células com formato de foice se tornam mais numerosas quando as pessoas têm infecções ou baixos níveis de oxigênio no sangue.

As células falciformes são frágeis e têm uma sobrevida curta. As células danificadas também são eliminadas da circulação. Uma vez que as células em forma de foice são rígidas e ficam agrupadas, elas têm dificuldade em fluir através dos vasos sanguíneos menores (capilares). Isso bloqueia o fluxo sanguíneo e reduz o fornecimento de oxigênio para tecidos nas áreas nas quais os capilares estão bloqueados. O bloqueio do fluxo sanguíneo pode causar dor e, com o tempo, lesões no baço, rins, cérebro, ossos e outros órgãos. Pode ocorrer insuficiência renal e insuficiência cardíaca.

Pessoas com anemia falciforme sempre apresentam algum grau de anemia (que geralmente causa fadiga, fraqueza e palidez) e podem ter icterícia (coloração amarelada da pele e do branco dos olhos). Algumas pessoas apresentam poucos sintomas adicionais. Outras têm sintomas graves e recorrentes que causam invalidez significativa e morte precoce.