Le cholestérol ​ (a)   sous forme libre mais sous forme de cplx formés avec les ​ (b)   . Ils constituent un système de transport empruntant 2 voies :

• Une voie ​ (c)   , servant au transport du cholestérol d’origine alimentaire

• Une voie ​ (d)   , pour le transport du cholestérol entre les différents tissus.

La lipoprotéine lipase (LPL) est une enzyme qui h___se les ___ dans les lipoprotéines, permettant leur utilisation par les tissus. Son rôle principal est de libérer des ___ (abrev) pour l'énergie ou le S____ge.

(a)  

Complétez : Les ^{lipoprotéines de très faible densité} (VLDL) deviennent des (a)   après avoir perdu une bonne partie des triglycérides sous l'action de la LPL ^{lipoprotéine lipase}.

La dégradation du RX LDL ^{(qui permet l'endocytose et catabolisation de LDL)} est favorisée par une protéine ​ (a)   , le ​ (b)   (Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine de type 9), qui ralentit le catabolisme du LDL-cholestérol par les cellules (qui ne pourra alors plus se lier au ​ (c)   ), et donc une ​ (d)   de ses concentrations sanguines.

Les VLDL secrétées par le foie transportent des triglycérides et du cholestérol vers les tissus ​ (a)   . Les ​ (b)   deviennent des​ (c)   après avoir perdu une bonne partie des triglycérides sous l’action de la LPL. Ces dernières se chargent en esters de cholestérol, transférés à partir des HDL sous l’action de là Lécithine-Cholestérol Acyl-Transférase (LCAT). Les​ IDL perdent encore plus de triglycérides et deviennent alors des​ (d)   , qui approvisionnent les tissus en cholestérol. Les LDL sont ensuite catabolisées dans les hépatocytes et autres cellules, à la suite d’une endocytose dépendante du Rx aux LDL.

Les dyslipidémies regroupent l’ensemble des troubles du métabolisme des lipides.

Une classification des dyslipidémies en six catégories a été proposée par Frederickson :

Les dyslipidémies de type ​ (a)   constituent une cause majeure ​ (b)   , à l’origine de maladies​ (c)   En effet, les ​ (d)   sont considérées comme des lipoprotéines​ (e)   car elles jouent un rôle important dans l’évolution de l’athérosclérose.

Quels types de dyslipidémies se réfèrent à des hypertriglycéridémies

selon la classification de Fréderickson?

et à associé à une hyperchylomicronémie ?

(a)  

Selon la voie empruntée, le devenir du cholestérol diffère :

▪ Dans la voie exogène : o Le cholestérol d’origine alimentaire est absorbé dans l'___.

o Il est intégré aux chylomicrons, qui transportent également les ___.

o Ils sont ensuite détachés des chylomicrons par la lipoprotéine lipase (LPL) de l’endothélium ___.

o Les résidus de chylomicrons riches en cholestérol qui en résultent apportent le cholestérol au ___ par l’intermédiaire des récepteurs aux résidus de chylomicrons.

(a)  

Selon la voie empruntée, le devenir du cholestérol diffère :

▪ Dans la voie endogène : o Le cholestérol peut également être synthétisé dans le foie à partir de molécules d’a___te.

o La deuxième étape de cette synthèse implique une enzyme, l’hydroxy-__-__ryl coenzymeA réductase (HMG CoA réductase), qui catalyse la réduction de l’hydroxy-méthylglutarate (HMG) en acide mévalonique en présence de coenzyme __.

o A partir de cet acide va être synthétisé le cholestérol

o Une partie du cholestérol hépatique formé est dégradée dans le foie en acides biliaires par la n° _-_ -hydroxylase

o L’autre partie est incorporée dans les VLDL (Very Low Density Lipoprotéines, lipoprotéines de très faible densité).

(a)  

C. Traitement des dyslipidémies ; 1. Des mesures hygiéno-diététiques au moins 3 mois

La mise en place de mesures hygiéno-diététiques est essentielle dans le traitement des dyslipidémies. Cela passe par un régime alimentaire adapté, une perte de poids et la pratique d’une activité physique.

La diététique dépend du type d’hyperlipidémie :

• En cas ​ (a)   , les apports en cholestérol alimentaire et en lipides doivent être diminués. De plus, cela doit être accompagné d’une diminution des acides gras saturés (graisse d’origine animale), et d’une augmentation des acides gras mono ou polyinsaturés (oméga 3).

• En cas ​ (b)   , les apports en glucides et en boissons alcoolisées doivent être réduits. En effet, les triglycérides sont surtout fabriqués par le ​ (c)   à partir des sucres provenant de l’alimentation mais aussi de l’alcool.

Quelles sont les mesures hygiéno-diététiques recommandées pour le traitement des dyslipidémies ?

Les mesures hygiéno-diététiques pour traiter les dyslipidémies incluent une alimentation équilibrée, riche en ___s, faible en graisses dites ___ées, l'exercice régulier, et la gestion du poids.

Ces changements aident à réguler les lipides sanguins.

(a)  

B. Les formations de l’athérosclérose : Lors de la formation d’une lésion athérosclérotique, les lipoprotéines athérogènes pénètrent dans l’espace ​ (a)   . Cette rétention au niveau de ​ (b)   induit des phénomènes d’oxydation, notamment au contact des macrophages du tissu. Après internalisation, ces macrophages entrainent la formation de cellules spumeuses : ce sont des cellules typiques de la lésion d’athérosclérotique, gorgées de ​ (c)   . Ces phénomènes s’accompagnent de l’initiation d’une réaction ​ (d)   . Enfin, l’amplification du processus inflammatoire stimule le développement de la lésion jusqu’à formation d’une plaque d’athérosclérose mature. Ces plaques, par la réduction de la lumière artérielle ou par leur rupture, sont à l’origine de maladies ischémiques chroniques ou aigues, notamment au niveau ​ (e)   .

En cas d'hypercholestérolémie, les apports en lipides doivent être ​ (a)   .

L’objectif principal des traitements hypocholestérolémiants est de diminuer l’incidence des accidents cardiovasculaires majeurs, et non de normaliser les concentrations de cholestérol dans le sang. Il a été démontré que ces substances diminuent significativement les incidences des évènements cardiaques chez les patients en prévention :

• Primaire : notamment ​ (a)  

• Secondaire : comme ​ (b)   .

Les statines diminuent la synthèse du C (a)   en inhibant de façon compétitive l'HMG CoA réductase.

Les deux classes pharmacologiques d’hypolipémiants les plus utilisées sont les statines et les fibrates :

• 5 statines sont actuellement disponibles : ___, ___ , ___, ___ et ___.

• 4 fibrates sont commercialisés : ___, ___, ___ et ___. À côté de ces deux groupes de molécules figurent ___ qui présente des propriétés hypolipémiantes, ainsi qu’une résine qui fixe les acides biliaires : la cholest___.

^{Par ordre alphabétique : a) l’atorvastatine b) l’ézétimibe c) le gemfibrozil d) la pravastatine e) le ciprofibrate f) la simvastatine}

^{g) le bézafibrate h) la rosuvastatine i) le fénofibrate j) la fluvastatine}

(a)  

Quels sont les deux premiers inhibiteurs de PCSK9 mentionnés ?

___mab et ___mab

(a)  

L'ézétimibe réduit l'absorption du (a)   alimentaire.

Quelle est la fonction de la cholestyramine dans le système digestif 🥃 ?

La cholestyramine est un ​ (a)   qui se lie ​ (b)   dans l'intestin, réduisant leur réabsorption.

​ (c)   et à traiter certaines ​ (d)   .

Elle joue donc un rôle dans la gestion des lipides.

B. Mécanisme d’action des hypolipémiants : 4. Mécanisme d’action des statines

Les statines diminuent la synthèse du cholestérol en inhibant de façon ​ (a)   . De plus, sous l’effet des statines, la concentration de ​ (b)   . La sécrétion hépatique de VLDL diminue, ce qui ​ (c)   le transport dans le sang. De plus, les statines augmentent l’activité de ​ (d)   (facteur de transcription des récepteurs aux LDL) : cela provoque le catabolisme des LDL, notamment par une expression accrue de récepteurs membranaires aux LDL par les hépatocytes.

Complétez: Le métabolisme des statines est exclusivement hépatique :

​ (a)   ​ (b)  

​ (c)  

Il s’agit de la seule statine à avoir un métabolisme indépendant des cytochromes ​ (d)   .

Concernant les fibrates, une liaison importante aux protéines plasmatiques, un métabolisme par ​ (a)   impliquant différentes isoformes d’UGT (UridylGlucoronosyl-Transférase) et une élimination exclusivement ​ (b)   . Pour rappel, ​ (c)   n’est pas résorbée par la muqueuse digestive.​ (d)   , quant à elle, est fortement liée aux protéines plasmatiques. Son métabolisme s’effectue par glucuronoconjugaison et son élimination est majoritairement ​ (e)   .

^{BONUS behind : Quels sont les effets indésirables musculaires provoqués par les statines, les fibrates et l'ézétimibe?}

Effets indésirables des hypolipémiants - 1. Effets indésirables musculaires :

Les statines, les fibrates et l’é___ provoquent des effets indésirables musculaires de type m___, c___pe et fatigue musculaire.

Ces-derniers sont dose-dépendants/dose-indépendants et réversibles/irréversibles à l’arrêt du traitement. Ces médicaments entrainent également une élévation souvent mineure/majeure de la c___ kinase, associée à une activité physique intense.

(a)  

Dans de rares cas, l’augmentation de la créatine kinase est nette avec des douleurs diffuses/permanentes et une faiblesse musculaire. Le traitement doit alors être interrompu pour éviter la survenue d’une rha___lyse, qui est une pathologie dose dépendante pouvant mettre en jeu le pronostic vital. En effet, il s’agit d’une atteinte musculaire avec augmentation marquée des __K, accompagnée d’une myoglobinémie et d’une myoglobinurie.

(a)  

Les statines, les fibrates et​ (a)   peuvent également entrainer une augmentation passagère des ​ (b)   , qu’il faut surveiller, car elle peut présager une toxicité hépatique ​ (c)   . Ces médicaments peuvent également être responsables de la survenue ​ (d)   , généralement dans les ​ (e)   premiers mois de traitement.

Quels sont les effets indésirables spécifiques des fibrates ?

Les f___ peuvent provoquer des effets indésirables spécifiques tels que des troubles g_____, des myopathies, et une élévation des transaminases hépatiques. Ils peuvent également augmenter le risque de___ biliaires.

(a)  

Quels sont les principaux effets indésirables des inhibiteurs de la PCSK9 ?

Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de la PCSK9 incluent des surtt des (a)   s au site d'injection, des douleurs musculaires, et des troubles gastro-intestinaux. Ces effets sont généralement légers à modérés.

Dans quelles situations les médicaments hypolipémiants sont-ils utilisés ?

Quels médicaments sont utilisés pour les hyperlipidémies mixtes de type IIb ?

Quel est l'effet des statines en prévention secondaire et en prévention primaire chez les individus à haut risque vasculaire ?

Quels sont les risques associés à l'utilisation d'une forte dose de statine ?

Dans quelles situations ne faut-il pas prescrire d'hypolipémiants ?

• Grossesse et allaitement (abs de données) chez la femme enceinte et sur le passage ds le lait maternel

• Insuffisance ​ (a)  

• ​ (b)   des transaminases

• ​ (c)   les fibrates

• Affections biliaires ​ (d)   • Myopathie ​ (e)  

• Constipation chronique sévère et obstruction des voies biliaires pour la cholestyramine

Avec les statines et les fibrates, il ne semble pas nécessaire de surveiller en routine les concentrations sériques de créatine kinase chez les patients asymptomatiques. En cas de survenue de symptômes musculaires, tels que douleur, sensibilité, fatigue ou crampes musculaires, un dosage de ___ ___ doit être effectué. Le traitement hypolipémiant doit être interrompu en cas d’élévation du taux de créatine kinase à plus de _ fois la normale en l’absence d’effort intensif.

(a)  

Dans le cas d’un traitement prolongé avec des fortes doses de cholestyramine, une supplémentation en quelles vitamines peut s’avérer nécessaire ?

(a)  

Les interactions pharmacocinétiques peuvent survenir au niveau de quelles étapes ?

Ex : Absorption

D___

M___

E___

(a)