Karena parameter kinetika lebih mudah diukur di laboratorium

Karena parameter kesetimbangan tidak berlaku pada sistem tubuh yang terbuka dan dinamis

Karena nilai kinetika selalu lebih tinggi daripada nilai afinitas

Karena obat dengan kinetika cepat pasti lebih aman bagi pasien

Karena parameter kinetika hanya fokus pada dosis obat yang diberikan

Monte Carlo simulation

Ab initio molecular dynamics (AIMD)

Density Functional Theory (DFT)

Semi-empirical methods

Molecular mechanics (MM)

Amfetamin hanya memiliki satu gugus amina sekunder

Dopamin memiliki jarak ikatan hidrogen yang lebih pendek (1,8–2,9 Å)

Dopamin memiliki dua gugus hidroksil dan satu gugus amina

Amfetamin memiliki stabilitas metabolik yang lebih baik

Dopamin lebih mudah terionisasi pada pH fisiologis

Ketika gugus -OH dapat mendonorkan dan menerima ikatan hidrogen dengan molekul air

Ketika CH3 yang berikatan dengan -OH tidak mampu membentuk ikatan hidrogen akibat ke elektronegativitas yang kuat

Ketika gugus -OH mampu meningkatkan PSA

Ketika gugus -OH memiliki ikatan O–H dengan selisih elektronegativitas besar (Oksigen 3,5 vs Hidrogen 2,1)

Ketika tidak ada satu pun gugus -OH yang berikatan

Obat sangat hidrofilik dan cocok untuk IV

Obat agak hidrofilik

Obat cocok untuk absorpsi oral

Obat sangat lipofilik

Obat risiko toksisitas tinggi

Nilai KD yang tinggi

Besarnya konstanta asosiasi (kon)

Lambatnya konstanta disosiasi (koff)

Jumlah reseptor aktif di membran

Banyaknya ikatan ionik dalam struktur obat

Pada induced fit, ligan harus memiliki bentuk yang identik dengan situs aktif

Pada lock and key, protein berubah bentuk mengikuti ligan

Pada induced fit, reseptor mengalami perubahan konformasi setelah ligan mendekat

Pada lock and key, pengikatan hanya terjadi pada enzim dan tidak pernah pada reseptor

Induced fit tidak membutuhkan kecocokan struktur apa pun

Amfetamin mudah teroksidasi sehingga cepat menghasilkan radikal bebas

Dopamin memiliki afinitas lebih tinggi terhadap reseptor serotonin

Amfetamin meningkatkan pelepasan dopamin dan menghambat reuptake

Dopamin memiliki waktu paruh lebih panjang sehingga efeknya lebih lama

Amfetamin lebih polar sehingga cepat berdifusi dalam cairan biologis

Mengikat obat secara permanen pada reseptor

Menggerakkan bagian aktif obat agar dapat mencapai situs pengikatan utama

Meningkatkan kelarutan obat dalam plasma

Menurunkan afinitas obat terhadap reseptor

Menghambat proses rebinding obat pada reseptor

Membuat prodrug ester

Mengubahnya menjadi garam asam

Menurunkan ukuran partikel saja

Menambahkan buffer basa

Menginkubasi dengan protein plasma

Efek reversibel dan singkat

Penurunan afinitas obat

Antagonisme kompetitif

Antagonisme irreversibel

Aktivasi reseptor berlebihan

Amfetamin memiliki dua gugus hidroksil sehingga lebih mudah larut dalam air.

Amfetamin memiliki nilai log P negatif sehingga lebih cepat terdifusi ke jaringan.

Amfetamin memiliki polaritas tinggi akibat adanya gugus fenolik.

Amfetamin memiliki lipofilisitas lebih tinggi karena tidak memiliki gugus hidroksil, sehingga lebih mudah melewati membran lipid.

Amfetamin mudah terionisasi pada pH fisiologis sehingga lebih cepat masuk ke otak.

Obat mengalami degradasi lebih cepat sehingga meningkatkan frekuensi pengikatan reseptor.

Obat memiliki k_off tinggi sehingga cepat terlepas dari reseptor.

Obat tidak memerlukan penjangkaran sehingga lebih mudah berdifusi dalam plasma.

Obat melakukan penjangkaran pada membran dan memungkinkan terjadinya rebinding berulang sebelum menjauh dari reseptor.

Obat bersifat sepenuhnya hidrofilik sehingga cepat menembus membran sel.

Inhibisi COX-2 secara selektif

Penurunan permeabilitas membran mukosa

Inhibisi COX-1 dan penurunan prostaglandin pelindung

Kenaikan pH lambung secara drastis

Interaksi obat dengan albumin yang berlebihan

Meningkatnya produksi protein spike virus

Ketidakmampuan virus memotong spike protein sehingga tidak dapat melakukan fusi sel

Peningkatan replikasi RNA virus

Blokade translasi mRNA sel inang

Penurunan transport ion melalui ENaC

Lebih mudah larut dalam air

Lebih sulit menembus membran sel

Lebih mudah menembus membran lipid

Tidak dapat diserap tubuh

Selalu bersifat toksik

Antagonis

Agonis

Stabilizer

Modulator pasif

Inhibitor enzim

Afinitas rendah dan cepat melepaskan ligan

Tidak mampu berinteraksi dengan ligan

Afinitas tinggi dan menahan ligan lebih lama

Selalu berubah menjadi R1 saat ligan hadir

Hanya berikatan dengan antagonis

Karena merupakan ikatan paling kuat dalam biologi

Karena hanya terjadi pada molekul bermuatan

Karena menghasilkan ikatan kovalen permanen

Karena jumlahnya yang banyak memberi stabilisasi signifikan

Karena tidak memerlukan jarak dekat antar atom

Peningkatan laju lepas (koff) obat dari reseptor sehingga molekul dapat berinteraksi dengan reseptor lain

Peningkatan kelarutan obat dalam plasma, yang mempercepat penyebaran ke seluruh jaringan biologis

Bagian lipofilik obat menahan molekul tetap terjangkar pada membran/exosite, memfasilitasi pengikatan ulang (rebinding) yang memperpanjang waktu tinggal (residence time) obat

Peningkatan kekakuan (rigidity) struktur molekul, yang mengunci bagian aktif obat pada situs orthosterik

Peningkatan polaritas dan sifat hidrofilisitas secara ekstrem untuk mempercepat eliminasi melalui ginjal

Kecepatan obat menempel pada reseptor (kon)

Kecepatan obat lepas dari reseptor (koff)

Besarnya energi ikatan hidrofobik antara obat dan reseptor

Lamanya obat bertahan pada reseptor sebelum terlepas

Jumlah ikatan hidrogen yang terbentuk antara obat dan reseptor

Jumlah akseptor ikatan hidrogen

Berat molekul

Topological polar surface area (TPSA)

Lipofilisitas

Derajat ionisasi (pKa)

Toksofor

Bioavailibilitas

Farmakodinamika

Farmakofor

Gugus fungsi

Memiliki kelarutan tinggi dalam air

Sulit melewati membran sel

Lebih mudah melewati lapisan membran sel

Tidak bisa diserap oleh tubuh

Dapat menimbulkan efek toksik

Aktivator reseptor

Modulator reseptor

Antagonis reseptor

Penghambat kompetitif

Regulasi reseptor

Amoxicillin lebih polar dan stabil pada lingkungan asam dibandingkan penicillin G

Penicillin G lebih stabil pada asam lambung

Amoxicillin lebih mudah terdegradasi oleh β-laktamase

Penicillin G lebih mudah diabsorpsi secara oral

Penicillin G bekerja di spektrum yang lebih luas dibandingkan amoxicillin

Obat berikatan dengan reseptor hanya melalui difusi bebas di fase cair

Membran sel berfungsi sebagai penghalang yang mencegah obat mencapai reseptor

Bagian lipofilik obat menambatkan diri pada membran, sementara bagian aktifnya berikatan berulang dengan reseptor

Obat langsung tereliminasi setelah terlepas dari reseptor

Obat mengalami ikatan kovalen permanen dengan reseptor sehingga efeknya tidak dapat dibalik

Mudah menembus membran dan langsung tereliminasi cepat

Kesulitan menembus membran sel sehingga aktivitas menurun

Terakumulasi pada jaringan lemak dan memperlambat eliminasi obat

Tidak dapat berikatan dengan reseptor karena terlalu hidrofilik

Waktu paruh menjadi sangat pendek karena mudah larut air

Karena obat membentuk ikatan kovalen permanen dengan reseptor

Karena bagian lipofilik bertindak sebagai jangkar yang menjaga obat tetap dekat reseptor sehingga dapat mengikat ulang (rebinding)

Karena obat hanya bekerja pada reseptor allosterik

Karena obat mengalami degradasi lambat di hati

Karena reseptor berubah menjadi tidak aktif setelah ikatan pertama

Menghambat sintesis protein pada ribosom 30S

Menghambat enzim penicillin-binding proteins sehingga mencegah pembentukan ikatan silang peptidoglikan

Menginhibisi topoisomerase IV sehingga replikasi DNA terganggu

Menghambat pembentukan asam folat pada bakteri

Mengganggu permeabilitas membran sitoplasma secara langsung

Karena fleksibilitas mengurangi afinitas obat terhadap reseptor

Karena fleksibilitas memungkinkan dua gugus aktif menyesuaikan orientasinya untuk mencapai posisi optimal pada reseptor

Karena fleksibilitas meningkatkan sifat hidrofobik molekul

Karena fleksibilitas membuat obat lebih mudah diekskresikan

Karena fleksibilitas membuat obat tidak memerlukan interaksi dengan membran

Ikatan ionik masih terbentuk, tetapi kemampuan obat mengaktifkan reseptor terganggu

Terdapat adanya interaksi stacking yang terganggu

LogP mengalami peningkatan secara drastis

Interaksi hidrofobik yang berkurang

Nilai pKa mengalami perubahan sehingga tidak dapat berikatan

Gugus benzil meningkatkan reaktivitas β-laktam

Gugus benzil dapat membuat molekul lebih mudah terionisasi

Gugus benzil menurunkan nilai pKa

Gugus benzil tidak dapat membentuk ikatan hidrogen dengan air

Gugus benzil sangat reaktif terhadap air

Lambung dengan pH 1–2

Duodenum dengan pH 5–6

Jejunum dengan pH 6–7

Ileum dengan pH 7,5–8

Kolon dengan pH 8–8,5

Competitive antagonism

Spare receptor effect

Partial agonism

Desensitisasi fungsional

Inverse agonism

Lock & key menunjukkan protein fleksibel; induced fit menunjukkan protein kaku

Lock & key bersifat dinamis; induced fit bersifat rigid

Lock & key menekankan kecocokan bentuk tetap, sedangkan induced fit melibatkan perubahan konformasi protein

Keduanya menyatakan protein tidak berubah bentuk saat ligan berikatan

Induced fit berlaku hanya pada reseptor membran

Aktivasi ATP

Mendekatnya ligan ke situs aktif

Degradasi enzim oleh protease

Perubahan suhu lingkungan

Hilangnya ikatan hidrogen internal

Teori Clark menyatakan bahwa interaksi obat-reseptor bersifat ireversibel (tidak dapat lepas)

Teori Clark terlalu fokus pada aktivitas intrinsik tanpa memperhitungkan afinitas

Teori Clark tidak dapat menjelaskan hubungan antara dosis obat dan respon biologis

Teori Clark mengasumsikan bahwa efek maksimal hanya terjadi jika semua reseptor diduduki sehingga gagal menjelaskan fenomena agonis parsial dan antagonis

Teori Clark hanya berlaku untuk reseptor inti sel dan tidak berlaku untuk reseptor membran

Afinitas ikatan terhadap protein plasma

Kelarutan obat dalam lemak (lipofilisitas)

Potensi terjadinya resistensi bakteri

Kemampuan menembus porin bakteri Gram-negatif

Reaktivitas kimia intrinsik dan kerentanan terhadap hidrolisis

Teori Clark menyatakan bahwa interaksi obat–reseptor bersifat ireversibel (tidak dapat lepas).

Teori Clark terlalu fokus pada aktivitas intrinsik tanpa memperhitungkan afinitas.

Teori Clark tidak dapat menjelaskan hubungan antara dosis obat dan respon biologis.

Teori Clark mengasumsikan bahwa efek maksimal hanya terjadi jika semua reseptor diduduki sehingga gagal menjelaskan fenomena agonis parsial dan antagonis.

Teori Clark hanya berlaku untuk reseptor inti sel dan tidak berlaku untuk reseptor membran.

Afinitas ikatan terhadap protein plasma.

Kelarutan obat dalam lemak (lipofilisitas).

Potensi terjadinya resistensi bakteri.

Kemampuan menembus porin bakteri Gram-negatif.

Reaktivitas kimia intrinsik dan kerentanan terhadap hidrolisis.

Atom karbon tanpa muatan

Karbon bermuatan positif sebagai intermediat reaktif

Karbon yang hanya memiliki ikatan tunggal

Karbon yang tidak terlibat dalam reaksi

Karbon yang terikat pada logam

Tarikan antara dua atom netral

Tarikan antara muatan positif dan negatif

Ikatan kovalen penuh antara dua atom

Gaya tarik dalam ikatan hidrogen

Interaksi antara dua atom logam

Penicillin G lebih stabil terhadap asam dibanding Amoxicillin

Amoxicillin lebih mudah terdegradasi oleh β-laktamase

Penicillin G lebih mudah diabsorpsi secara oral

Amoxicillin lebih polar dan stabil pada lingkungan asam

Penicillin G memiliki spektrum kerja lebih luas

Farmakofor yang langsung mengikat situs aktif

Engsel yang memungkinkan gerakan fleksibel

Jangkar yang menempel pada membran atau exosite

Gugus yang meningkatkan polaritas

Bagian yang mempercepat eliminasi obat

Phenacetin tidak memiliki aktivitas analgesik

Metabolit parasetamol adalah bentuk aktif yang memberikan efek analgesik

Proses ini meningkatkan toksisitas obat

Phenacetin langsung diekskresikan setelah deetilasi

Parasetamol memiliki waktu paruh lebih pendek

Exosite sepenuhnya menonaktifkan obat setelah pengikatan

Exosite berfungsi sebagai tempat metabolisme lokal obat

Exosite menjadi lokasi jangkar lipofilik sehingga obat tetap berada dekat dengan reseptor

Exosite hanya terlibat dalam interaksi ikatan kovalen

Exosite meningkatkan degradasi reseptor

Obat harus kaku agar tidak bergeser di reseptor

Dua gugus aktif obat terhubung oleh bagian fleksibel seperti engsel

Obat hanya berikatan pada reseptor secara kovalen

Farmakofor tidak memerlukan penjangkaran

Ikatan obat harus selalu bersifat ireversibel

Mengurangi dosis dan frekuensi pemberian

Meningkatkan kejenuhan reseptor

Mengurangi ikatan spesifik

Menurunkan potensi obat

Menghilangkan efek samping

Lock & Key

Rate theory

Charniere

Occupancy

Macromoluceular Pertubation Theory

Lipofilisitas

Polaritas

Derajat ionisasi

Berat molekul

Ikatan hidrogen

Naproxen tidak mengalami metabolisme

Inhibisi COX-1 lebih dominan

Polaritasnya terlalu rendah

Onset kerjanya terlalu cepat

Tidak memiliki gugus karboksilat

Penentuan pKa obat

Pengaturan ukuran sel target

Penyusunan fitur kimia minimal untuk pengikatan optimal

Pembentukan metabolit aktif

Penentuan durasi eliminasi obat

Lock and Key berlaku untuk protein transmembran, sedangkan Induced Fit hanya untuk enzim sitoplasma

Lock and Key menganggap enzim fleksibel, sedangkan Induced Fit menganggap enzim kaku

Lock and Key mengasumsikan kesesuaian bentuk yang kaku sejak awal, sedangkan Induced Fit melibatkan perubahan konformasi protein saat berikatan agar pas

Lock and Key menyatakan ligan menyesuaikan diri, sedangkan Induced Fit menyatakan enzim tidak berubah

Lock and Key menjelaskan mekanisme inhibisi alosterik, sedangkan Induced Fit hanya menjelaskan aktivitas enzim

Carbapenem

Monobactam

Penem

Clavulanate

Penam (Penisilin)

Adanya gugus hidroksil (-OH) yang bersifat polar pada Phenacetin

Penggantian gugus hidroksil (-OH) dengan gugus etoksi (-OC2H5) yang bersifat hidrofobik

Phenacetin memiliki berat molekul yang lebih kecil dibandingkan Paracetamol

Kemampuan Phenacetin untuk mendonorkan ikatan hidrogen lebih besar daripada Paracetamol

Phenacetin memiliki nilai PSA (Polar Surface Area) yang lebih tinggi

Menghambat masuknya substrat

Mengurangi afinitas terhadap substrat

Meningkatkan kecocokan dan efisiensi katalisis

Mengubah struktur substrat secara permanen

Menghentikan reaksi enzim secara total